據2004年流行病學數據顯示,全球HBV感染者達3.5億,我國更是乙肝發病大國。HBV感染者發生肝硬化、肝臟失代償以及肝細胞癌的風險增加,因此向慢性乙肝宣戰已成為全球肝病醫生、抗乙肝病毒藥物研發機構的重要使命。2005年中國乙肝防治指南出臺,2006年乙肝防治被列入國家“十一五”規劃,2007年美國肝病研究學會(AASLD)又推出新版乙肝防治指南。
美國肝病研究學會慢性乙肝防治指南(一)
監測高危人群推薦意見
1. HBV感染高發地區出生的人,男性同性戀者,吸毒者,透析病人,艾滋病感染者,妊娠女性,HBV感染者直系親屬、家族成員,與乙肝病毒感染者有性接觸者,應該接受乙肝病毒感染檢測。應檢測HBsAg和抗-HBs,血清學陰性者應注射疫苗(Ⅰ)。
預防乙肝病毒傳播的推薦意見
2. 告誡HBsAg攜帶者如何防止乙肝病毒傳播(如性交時使用安全套,不共用牙刷、剃須刀,覆蓋創面,不捐獻器官,但可共用餐具,可參加非接觸性體育活動,入學無限制)(Ⅲ)。
3. HBsAg攜帶者的性伴侶及其家屬如血清學陰性應該注射疫苗(Ⅲ)。
4. 母親為HBV感染者的新生兒,在出生時應該注射乙肝高價免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗,并隨后按推薦完成乙肝疫苗連續接種(Ⅰ)。
5. 高危人群如母親為HBV感染者的嬰兒、衛生保健工作者、透析患者、攜帶者的性伴侶,都應該接受疫苗應答檢測(Ⅲ)。
嬰兒應于9~15個月時接受疫苗應答檢測,其他人于最后1次接種后1~2個月時檢測疫苗應答情況(Ⅲ)。
長期血液透析病人應每年跟蹤隨訪,監測疫苗應答情況(Ⅲ)。
6. 乙肝病毒攜帶者應禁酒或限制飲酒(Ⅲ)。
7. 僅有抗-HBc陽性者和來自HBV低流行地區無HBV危險因素的人,應該接受全程乙肝疫苗注射(Ⅱ-2)。
HBV相關性肝病進展的影響因素
與肝硬化發生率高有關的宿主和病毒危險因素包括年齡大(長期感染),HBV基因C型,HBV DNA水平高,飲酒,合并HCV、HDV或HIV感染;與肝硬化或肝癌發生危險高相關的環境因素包括重度酗酒,致癌物質如黃曲霉毒素和吸煙量大。
與肝癌相關的宿主和病毒危險因素包括男性,肝癌家族史,老年人,有抗-HBe到HBeAg 回復史,存在肝硬化,HBV基因C型,核心啟動子變異,同時感染HCV。盡管肝硬化是肝癌的重要危險因素,但是30%~50%與HBV感染有關的肝癌患者沒有肝硬化。
最近幾項前瞻性隨訪研究表明,HBeAg陽性和HBV DNA水平高是將來發展為肝硬化或肝癌的獨立危險因子。在這些研究中大多數攜帶者可能在圍產期感染HBV,而且他們的平均年齡在研究入組時大約40歲,這些資料預示HBV高復制持續超過40年,與肝癌危險增加有關。然而,由于慢性HBV感染自然波動,高載量HBV DNA在某一時間點對攜帶者預后預測的準確性可能是有限的,HBeAg陽性和高載量HBV DNA的年輕攜帶者肝癌發生危險明顯低于年齡大的攜帶者。
對慢性HBV感染者的初始評估
8. 對新近診斷為慢性HBV感染者的初始評估應包括病史,體格檢查和實驗室檢查(血小板計數、各類肝臟指標、凝血酶原時間、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe、除外混合感染的檢測、AFP,必要時超聲或肝活檢)(Ⅲ)。
9. 所有慢性HBV感染者而沒有對甲肝病毒產生免疫者,應該接種甲肝疫苗2次(Ⅱ-3)。
監測HBV感染者的推薦意見
10. 符合慢性乙型肝炎診斷標準的HBeAg陽性和HBeAg陰性病人,均應評估其是否需要治療(Ⅰ)。
11. HBeAg陽性患者(圖1):
ALT 水平持續正常的HBeAg陽性患者,應間隔3~6個月監測1次ALT,當ALT水平升高時,應加大ALT和HBV DNA監測次數。應間隔6~12個月檢測1次HBeAg狀態(Ⅲ)。
HBeAg陽性、HBV DNA>20000IU/ml的患者如ALT升高處于1~2×ULN持續3~6個月,或HBeAg陽性且HBV DNA>20,000 IU/ml ,年齡在40歲以上者,應該考慮肝活檢,肝活檢顯示中/重度炎癥或重度纖維化應該考慮治療(Ⅲ)。HBeAg陽性、HBV DNA>20000IU/ml的患者如ALT升高>2×ULN持續3~6個月后,應考慮治療(Ⅲ)。
12. HBeAg陰性患者(圖2):
ALT正常和HBV DNA<2000 IU/ml的HBeAg陰性患者,第1年內應每隔3個月監測1次ALT,以確定其是否真正處于非活動性攜帶狀態,然后每隔6~12個月檢測1次(Ⅲ)。
如果ALT或AST高于正常上限,應檢測HBV DNA和加大ALT、AST檢測次數(Ⅲ)。
肝癌監測推薦意見
13.40歲以上亞洲男性及50歲以上亞洲女性HBV感染者、肝硬化患者、有HCC家族史的患者、20歲以上非洲HBV感染者、40歲以上ALT持續或間斷升高和(或)HBV DNA>2000IU/ml的患者,應接受HCC監測,每6~12個月接受1次超聲檢查(Ⅱ-2)。
14. 如果因條件所限無法行超聲檢查,可定期檢測AFP(Ⅱ-2)。
美國肝病研究學會慢性乙肝防治指南(二)
慢性乙型肝炎的治療
慢性乙型肝炎的治療目標是持續抑制HBV 復制,延緩肝病進展。最終目標是阻止肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的發生。療效評價指標包括:ALT復常、HBV DNA水平降低、HBeAg消失伴或不伴HBeAb陽性,肝臟組織學改善。目前在美國,有6種藥物被批準用于治療成人慢性乙肝。
干擾素治療有明確療程,核苷類似物治療通常持續至達到一些治療終點,之所以存在這種差異是由于干擾素具有免疫調節作用。對于HBeAg陽性患者,如果采用目前治療方法達到HBeAg血清轉換后停止治療,50%~90%的患者能獲得持續病毒抑制;對于HBeAg陰性患者,即使HBV DNA被抑制至檢測水平以下(PCR法)1年以上,仍易復發,因此停止治療的終點尚不清楚。
關于聯合治療,指南認為,目前沒有一種聯合治療方案取得的持續應答率高于單藥治療。盡管同拉米夫定單藥治療相比,有幾種聯合方案能降低拉米夫定耐藥率,但尚無數據證實,耐藥發生危險低的藥物聯合應用能使耐藥率降低。
15. HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者
a.ALT升高兩倍以上或者肝活檢有中重度肝炎,并且HBV DNA>20000 IU/ml,這些病人應該接受治療。(Ⅰ)
◆對代償性肝硬化患者的治療應延遲3~6個月,以觀察其間患者是否發生HBeAg血清轉換。(Ⅱ-2)
◆伴有黃疸、ALT突然升高的病人應該立刻接受治療。(Ⅲ)
◆初始治療可以采用目前已被批準的6種抗病毒藥物,但優先推薦聚乙二醇(peg)IFN-α、阿德福韋或者恩替卡韋。(Ⅰ)
b.ALT持續正?；蜉p微增高(<2倍正常值)的病人通常不采取治療。(Ⅰ)
◆對ALT上下波動或者輕微升高的病人應該考慮肝活檢,尤其是年齡大于40歲者。(Ⅱ-3)
◆如果肝活檢有中重度壞死性炎癥,或重度肝纖維化就應開始治療。(Ⅰ)
c.ALT升高超過正常兩倍以上的兒童,如果ALT持續升高超過6個月,應考慮治療。(Ⅰ)
◆可采用IFN-α或拉米夫定。(Ⅰ)
16.HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者
血清HBV DNA>20000 IU/ml,并且ALT>2倍正常值者,應考慮治療。(Ⅰ)
◆HBeAg陰性伴HBV DNA處于2000~20000 IU/ml水平,且ALT在正常邊界或者輕微升高的患者,應該考慮肝活檢。(Ⅱ-2)
◆如果肝活檢有中度或者重度炎癥,或重度肝纖維化應開始治療。(Ⅰ)
◆初始治療可以采用已被批準的6種抗病毒藥物,但是由于長期治療的需要,最好用聚乙二醇IFN-α、阿德福韋或者恩替卡韋(pegIFN-α、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定Ⅰ類推薦, IFN-α和拉米夫定Ⅱ-1類推薦)。
17.既往對干擾素(IFN或pegIFN-α)治療無應答的患者,如符合以上條件,可采用核苷類似物治療。(Ⅰ)
18.核苷類藥物治療至少6個月后,血清HBV DNA下降<2log,證明病人初始治療失敗,應采用其他治療選擇。(Ⅲ)
附表 抗病毒治療人群和抗病毒藥物推薦意見 HBeAg HBV DNA(PCR) ALT 治療策略
+ >20000 IU/ml ≤2×ULN ◆采用當前治療療效不佳
◆觀察;當ALT出現進一步升高考慮治療
◆如果患者>40歲,ALT持續處于1~2×ULN或有HCC家族史,考慮肝活檢
◆如果HBV DNA>20000 IU/ml并且肝活檢顯示中重度炎癥或嚴重纖維化,考慮治療
+ >20000 IU/ml >2×ULN ◆觀察3~6個月,如果無HBeAg自發轉陰,給予治療
◆如果處于代償期,考慮治療前行肝活檢
◆如果出現黃疸或臨床失代償表現,立即治療
◆初始治療可供選擇的藥物有:IFN-α/pegIFN-α、 LAM、ADV、ETV或LdT,
◆LAM和LdT由于病毒耐藥發生率高不做優先推薦
◆治療終點:HBeAg血清轉換
◆療程
IFN-α:16周
pegIFN-α:48周
LAM/ADV/ETV/LdT:>1年
◆對IFN-α無應答或有IFN-α應用禁忌證者可應用ADV或ETV
- >20000 IU/ml >2×ULN ◆治療終點:不確定
◆療程
IFN-α/pegIFN-α:1年
LAM/ADV/ETV/LdT:>1年
◆對IFN-α無應答或有IFN-α應用禁忌證者可應用ADV或ETV
- >2000 IU/ml 1~2×ULN ◆考慮肝活檢,如果肝活檢結果顯示中重度壞死炎癥或嚴重纖維化,給予治療
- ≤2000 IU/ml ≤ULN ◆觀察,如果HBV DNA或ALT開始升高給予治療
+/- 可檢測到 肝硬化 ◆肝臟代償:
HBV DNA>2000 IU/ml給予治療,LAM/ADV/ETV/LdT可用于初始治療,LAM和LdT由于病毒耐藥發生率高不做優先推薦
HBV DNA<2000 IU/ml,如果ALT升高考慮治療
◆肝臟失代償:
與移植中心配合治療,優先推薦LAM(或LdT)+ADV或ETV
行肝臟移植
+/- 未檢測到 肝硬化 ◆肝臟代償:觀察
◆肝臟失代償:肝臟移植
ALT:丙氨酸氨基轉移酶;ULN:正常上限;IFN-α:干擾素α;pegIFN-α:聚乙二醇干擾素α;LAM:拉米夫定;ADV:阿德福韋;ETV:恩替卡韋;LdT:替比夫定
美國肝病研究學會慢性乙肝防治指南(三)
19.正接受核苷類藥物治療的病人,如出現反跳
◆了解病人的依從性,已長期停止藥物治療的病人應重新開始治療。(Ⅲ)
◆如果為了鑒別是初始無應答還是反彈以及明確是否有多藥耐藥證據(對于曾經應用一種以上核苷類藥物的患者),應進行抗病毒耐藥突變檢測。(Ⅲ)
◆所有發生病毒學反彈的患者都應該考慮補救治療。(Ⅱ-2)
◆對于沒有明確乙肝治療適應證的患者和代償性肝病患者,可以考慮停藥,但是對這些患者必須嚴密監測,如果他們有嚴重肝炎反彈,立刻重新開始治療。(Ⅲ)
20.對拉米夫定(或替比夫定)耐藥患者的治療
a. 如果采用阿德福韋,可以無限期地繼續服用拉米夫定(或替比夫定),以降低過渡期肝炎復發危險以及以后阿德福韋耐藥的危險性(對拉米夫定耐藥的乙肝病毒Ⅱ-3類推薦,對替比夫定耐藥的乙肝病毒Ⅲ類推薦)。
b. 如果采用恩替卡韋,就應該停止服用拉米夫定或替比夫定,因為拉米夫定(或者替比夫定)耐藥變異會增加恩替卡韋耐藥的危險性 (對拉米夫定耐藥的乙肝病毒Ⅱ-3類推薦,對替比夫定耐藥的乙肝病毒Ⅲ類推薦) 。
21.對阿德福韋耐藥患者的治療
a. 以前沒有用過其他核苷類藥物治療的病人,可以加用拉米夫定或恩替卡韋。(Ⅲ)
b. 以前因拉米夫定耐藥已停止使用拉米夫定而改用阿德福韋治療的患者,可以再加用拉米夫定,但是其應答的持久性不明確,已有報告治療后再次出現拉米夫定耐藥變異株。(Ⅱ-2)
22.對恩替卡韋耐藥患者的治療
a. 體外研究已顯示,阿德福韋對恩替卡韋耐藥的乙肝病毒仍有抗病毒活性,故可采用阿德福韋,但缺乏臨床資料。(Ⅱ-3)
23.代償性肝硬化病人,如果ALT>2倍正常值應該考慮治療,如果血清HBV DNA升高(>2000IU/ml)伴ALT正?；蜉p微升高,也考慮治療。(Ⅱ-2)
a. 代償性肝硬化病人最好采用核苷類藥物治療,因為肝臟失代償的發生與干擾素-α引起的肝炎復發相關。由于長期治療的需要,最好用阿德福韋或恩替卡韋。(Ⅱ-3)
24.失代償性肝硬化病人,應迅速采用能夠迅速抑制病毒復制同時耐藥發生危險低的核苷類藥物。(Ⅱ-1)
a. 可以使用拉米夫定或阿德福韋,因為聯合治療可以更好地降低耐藥性和迅速達到抑制病毒復制的作用。(Ⅱ-2),替比夫定可以替代拉米夫定,但是缺乏其用于失代償性肝硬化病人的安全性和有效性臨床資料。
b. 這種情況下適合用恩替卡韋治療,但是缺乏其用于失代償性肝硬化病人的安全性和有效性臨床資料。(Ⅲ)
c. 聯合肝移植中心治療。(Ⅲ)
d. 失代償性肝硬化病人不應該使用干擾素-α/聚乙二醇干擾素-α(PegIFN-α)。(Ⅱ-3)
25、非活動性HBsAg攜帶者,不應該接受抗病毒治療,但是這些病人應該接受監測(見推薦意見12)。(Ⅱ-2)
藥物劑量原則
26.皮下注射干擾素-α和聚乙二醇干擾素-α:
a. 成人應用普通IFN-α的推薦劑量為5 MU/d或10 MU 3次/周。聚乙二醇IFN-α-2a推薦劑量為180 mcg/w。(Ⅰ)
b. 兒童應用IFN-α的推薦劑量為6MU/m2 ,3次/周,最大劑量為10MU。(Ⅰ)PegIFN-α尚未被批準用于治療慢性乙型肝炎兒童。
c. 治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,普通IFN-α的推薦治療時間為16周,聚乙二醇IFN-α為48周。(Ⅰ)
d. 治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者,普通IFN-α和聚乙二醇IFN-α的推薦治療時間均為48周。(Ⅱ-3)
27.口服拉米夫定
a. 對腎功能正常的且無HIV協同感染的成人患者,拉米夫定的口服推薦劑量為100 mg/d(Ⅰ)。對腎小球濾過率<50 ml/min的病人需要調整劑量。(Ⅰ)
b. 對于兒童,拉米夫定口服推薦劑量為3mg/(kg.d),最大劑量為100 mg/d。(Ⅰ)
c. 對于協同感染HIV的患者,拉米夫定口服推薦劑量為150 mg,2次/天。拉米夫定必須與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合應用。(Ⅰ)
28.口服阿德福韋
a. 對于腎功能正常的成人患者,阿德福韋推薦劑量為10 mg/d。(Ⅰ)對于腎小球濾過率<50 ml/min的病人需要調整劑量。
29.口服恩替卡韋
a. 對于無拉米夫定治療史且腎功能正常的成人患者,恩替卡韋推薦劑量為0.5 mg/d,對于難治性/拉米夫定耐藥的患者,推薦口服劑量為1.0 mg/d。(Ⅰ)腎小球濾過率<50 ml/min的患者需要調整劑量。
30.口服替比夫定
a. 對于腎功能正常的成人患者,替比夫定推薦劑量為600 mg/d。(Ⅰ)腎小球濾過率<50 ml/min的患者需要調整劑量。
31.核苷類藥物治療期限
a. HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者:治療應該持續至HBeAg發生血清轉換,并且出現抗-HBe后再至少持續治療6個月。(Ⅰ)
◆停止治療后需要密切監視是否復發。(Ⅰ)
b. HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者:治療應該持續至HBsAg表面抗原消失。(Ⅰ)
c. 代償性肝硬化病人:患者應接受長期治療,HBeAg陽性患者如果發生HBeAg血清轉換后,再鞏固治療至少6個月后可以停止治療;HBeAg陰性患者如果HBsAg確實被清除可以停止治療。(Ⅱ-3)
◆停止治療后必須嚴密監測病毒復發和肝衰竭。(Ⅱ-3)
d. 失代償性肝硬化和肝移植后肝炎復發患者:推薦進行終生治療。(Ⅱ-3)
附表 已被批準治療乙肝的幾類藥物比較 IFN-α 拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋 替比夫定
適應證
HBeAg陽性,ALT正常 無 無 無 無 無
HBeAg陽性,慢性乙肝 有 有$ 有 有 有$
HbeAg陰性,慢性乙肝 有 有$ 有 有 有$
療程
HBeAg陽性,慢性乙肝 4~12個月# ≥1年** ≥1年** ≥1年** ≥1年**
HbeAg陰性,慢性乙肝 1年 >1年 >1年 >1年 >1年
給藥途徑 皮下 口服 口服 口服 口服
副作用 較多 可忽略 潛在腎毒性 可忽略 可忽略
耐藥 — 1年:~20% 1年:無 2年:<1^ 2年:~25%
5年:~70% 5年:29%
費用* 高 低 中等 高 中等
*以治療1年計算
# pegIFN被批準應用12個月
**至少治療12個月,達到HBeAg血清轉換后再繼續6個月
^ 在以往接受過拉米夫定治療的患者中1年內有報告發生恩替卡韋耐藥
$ 由于耐藥發生率高不優先推薦
